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2017年2月7日仓勇实验室在Cell Reports发表论文阐述组蛋白H3泛素化调控肝脏发育相关基因表达的机制

时间:2017年02月08日 访问次数:4528

      201727日,仓勇实验室在Cell Reports发表题为CRL4DCAF8 ubiquitin ligase targets histone H3K79 and promotes H3K9 methylation in the liver的文章,该文章介绍了组蛋白H3泛素化通过影响H3K9甲基化进而调控肝脏发育相关基因表达的机制。
      肝脏的发育是一个多步骤并且受到严格调控的过程。过去的研究主要集中在个体出生前肝细胞如何分裂分化,并且多以转录因子和信号通路为研究对象。相比之下,肝脏在个体出生后直至成熟的过程中,虽然肝脏的发育并未停止,但是研究资料相对匮乏。
      出生后的肝脏中,一系列在胚胎时期高表达的基因,例如AFPα-fetoproteinα-甲胎蛋白), GPC3, H19等,会被迅速下调。仓勇课题组以此为切入点,利用转基因小鼠为模型,发现在此过程中,肝细胞内组蛋白H3的泛素化会逐渐增强直至趋于稳定。敲除组蛋白H3的泛素连接酶CRL4,则能够重新激活原本被抑制表达的基因。更进一步的研究发现了组蛋白H3CRL4泛素化所需要的接头蛋白(DCAF8)和泛素化发生的位点(H3K79)。通过染色质免疫共沉淀技术,该课题组证明,组蛋白H3泛素化很可能通过增强靶基因启动子区域的H3K9的甲基化水平抑制基因表达的。此项研究不仅解释了肝脏出生后的发育调控机制,而且AFP作为目前临床最常用的肝癌生物标记蛋白,对其表达调控也有利于对于肝癌病患的诊断,具有很深的临床借鉴意义。

图:敲除DDB1的情况下,H3K79泛素化水平降低,导致H3K9甲基化水平降低,重新激活了AFP等基因的表达。

      本文的第一作者为仓勇实验室的博士研究生李高峰,共同第一作者为浙江省邵逸夫医院科研助理冀彤博士,第二作者为浙江省邵逸夫医院医生陈江博士,本实验室毕业硕士研究生傅宇斐也做出了重要的贡献。本文的通讯作者为浙江省邵逸夫医院蔡秀军教授和永利yl23411官网登录仓勇教授。

      文章链接:http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)30094-3

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